自己免疫疾患の正体

January 31, 2025

前回記事にて、「自己免疫疾患における細胞内抗原に対する自己抗体は、一般に抗原にアクセスできないと考えられているため、非病原性」と考えられているとお伝えしました。

それは以下の論文による情報です。

細胞内抗原に対する自己抗体は、一般に抗原にアクセスできないと考えられているため、非病原性であると考えられている。

Autoantibodies towards intracellular antigens are in general considered to be non-pathogenic as the antigens are thought inaccessible.

Pathophysiological Effects of Autoantibodies in Autoimmune Encephalitides

これと矛盾するようですが、細胞内で産生された異常なタンパク質（ミスフォールド蛋白質）が細胞表面に輸送され、自己抗体の産生を引き起こすという研究があります。

主要組織適合遺伝子複合体（major histocompatibility complex; MHC）クラス II 分子は，T 細胞にペプチド抗原を提示する際に用いられる，免疫系において重要な分子である．

また，MHC 分子は様々な自己免疫疾患の感受性に最も強く影響を与える遺伝子である．

著者らは，分解を免れた小胞体内のミスフォールド蛋白質を細胞表面へ輸送するという，MHC クラス II 分子の新しい機能を発見した．

興味深いことに，ミスフォールド蛋白質と MHC クラス II 分子の複合体は，関節リウマチや抗リン脂質抗体症候群などの自己免疫疾患で出現する自己抗体の特異的な標的であることが明らかになった．

さらに，ミスフォールド蛋白質/MHC クラス II 複合体に対する自己抗体の結合と，MHC クラス II アリルによって規定される疾患感受性の間に強い相関関係が認められた．

ミスフォールド蛋白質/MHC クラス II 複合体は自己免疫疾患の発症あるいは病態に関与している可能性が考えられる．

(中略)

ミスフォールド蛋白質が MHC クラス II分子によって細胞表面へ輸送されるメカニズムは，自己免疫疾患を惹起するために存在するとは考えにくく，何らかの生理学的な役割があることが推測される．この生理学的な意義も，今後明らかにするべき事象の一つであると考えられる．

ミスフォールド蛋白質と MHC クラス II 分子の複合体は，自己抗体の標的である

https://www.jstage.jst.go.jp/article/jsci/39/1/39_78/_pdf

図１　従来考えられてきた自己免疫疾患の発症機序

自己免疫疾患に最も強く関与している主要組織適合抗原は、Ｔ細胞に抗原を提示することから、自己免疫疾患の原因はＴ細胞の異常が原因であると考えられてきた。しかし、自己応答性Ｔ細胞を活性化するペプチド抗原（赤丸）や自己応答性Ｂ細胞を誘導する自己抗原（オレンジ色）は明らかでなかった。

図２　今回明らかになった新たな自己免疫疾患の発症機序

通常は細胞内で生じた変性蛋白質は速やかに分解され、細胞外に排出されることはない。ところが、細胞内の変性蛋白質が、自己免疫疾患に罹りやすい型の主要組織適合抗原に結合してしまうと、それらは分解されずに主要組織適合抗原によって細胞外に運ばれて、その複合体が異物として自己抗体の標的分子になっていることが明らかになった。

関節リウマチ等の自己免疫疾患の新たな発症機構を発見～自己免疫疾患の診断薬・治療薬開発へ繋がる新たな分子機構～

自己抗体は、変性した自己抗原やタンパク質に対して生成されることが多いことが知られています。

また、残留性有機汚染物質、毒性金属、溶剤、内分泌かく乱物質などの毒性化学物質がタンパク質の変性を引き起こすことや、自己免疫疾患とこれらの毒性化学物質との関連性も報告されています。

Exposure to Environmental Toxins and Autoimmune Conditions

残留性有機汚染物質、有毒金属、溶剤、内分泌かく乱物質は、タンパク質のミスフォールディングを引き起こす可能性があることが多くの研究で示されています。以下に、これらの物質がどのようにタンパク質の構造や機能に影響を与えるかについての要点をまとめます。

1. 残留性有機汚染物質（POPs）

残留性有機汚染物質は、環境中で分解されにくく、長期間にわたって生物に蓄積される化学物質です。これらの物質は、細胞内のタンパク質の折りたたみや機能に悪影響を及ぼすことがあり、特に神経毒性や免疫毒性が報告されています。具体的には、POPsがタンパク質の構造を変化させ、ミスフォールディングを引き起こすことがあるとされています。

2. 有毒金属

有毒金属（例：水銀、鉛、カドミウムなど）は、細胞内のタンパク質に直接的な影響を与えることが知られています。これらの金属は、タンパク質の構造を変化させ、正常なフォールディングを妨げることがあります。特に、金属イオンはタンパク質のジスルフィド結合を破壊し、結果としてミスフォールディングを引き起こすことがあるため、神経変性疾患のリスクを高める要因とされています。

3. 溶剤

有機溶剤もまた、タンパク質のミスフォールディングを引き起こす要因として知られています。溶剤は、タンパク質の疎水性相互作用を妨げ、正常なフォールディングを阻害することがあります。これにより、異常なタンパク質が蓄積し、細胞機能に悪影響を及ぼす可能性があります。

4. 内分泌かく乱物質

内分泌かく乱物質は、ホルモンの働きを妨げる化学物質であり、これもタンパク質のミスフォールディングに寄与することがあります。これらの物質は、細胞内のシグナル伝達経路を乱し、タンパク質の合成や折りたたみに影響を与えることが示されています。

結論

これらの環境因子は、タンパク質の正常なフォールディングを妨げ、ミスフォールディングを引き起こす可能性があるため、神経変性疾患や自己免疫疾患などの病態に関連していると考えられています。したがって、これらの物質への曝露は、健康に対するリスクを高める要因となることが示唆されています。

引用記事にて、ミスフォールド蛋白質が細胞表面へ輸送されるメカニズムは、自己免疫疾患を惹起するために存在するとは考えにくく、何らかの生理学的な役割があることが推測されるとのことでした。

ミスフォールド蛋白質は通常は細胞内で分解されますが、細胞外に排出される場合もあります。

Q: タンパク質のミスフォールディングが起こると、細胞内に異常なタンパク質が蓄積されます。その異常なタンパク質は分解されますが、細胞外に出てくることはありますか。

タンパク質のミスフォールディングによる異常タンパク質の細胞外への放出について、以下のような経路が考えられます：

正常な分解処理が機能する場合

ユビキチン-プロテアソーム系による分解

オートファジー-リソソーム系による分解

分解された断片は通常、再利用されるか、エキソサイトーシスで放出

分解系が飽和/機能不全の場合

凝集体の形成

小胞体ストレス応答の活性化

アポトーシスの誘導 → 細胞死により細胞内容物として放出

エクソソームによる放出

ミスフォールドタンパク質の一部がエクソソームに取り込まれる

細胞外へ放出される

この経路は神経変性疾患で特に注目されている

ストレス条件下での分泌

小胞体ストレスによる非古典的分泌経路の活性化

シャペロン分子との複合体としての放出

細胞膜の透過性亢進

化学物質による細胞膜障害

炎症による膜透過性の変化

断片化したタンパク質の漏出

これらの経路で細胞外に放出されたミスフォールドタンパク質は、DAMPsとして機能する可能性や、新たな自己抗原となる可能性があります。

では、細胞外に排出された異常なタンパク質が除去されなかった場合、どうなるでしょうか。

ミスフォールドタンパク質の細胞外蓄積に関連する疾患について、以下のように考えられます：

アミロイドーシス関連疾患

全身性アミロイドーシス

臓器特異的アミロイドーシス

組織間質への沈着による臓器機能障害

神経変性疾患

アルツハイマー病（βアミロイド）

パーキンソン病（α-シヌクレイン）

プリオン病

神経細胞間での異常タンパク質の伝播

自己免疫疾患の可能性

ミスフォールドタンパク質による新規抗原の形成

DAMPsとしての作用による炎症の惹起

持続的な免疫応答の誘導

慢性炎症性疾患

組織マクロファージの持続的活性化

炎症性サイトカインの産生

組織リモデリング

血管障害

血管壁への沈着

血管機能の障害

微小循環障害

これらの病態は単独で起こるというより、相互に関連し合って複合的な症状を引き起こす可能性が高いと考えられます。また、年齢とともに除去機構の機能が低下することで、より重症化する傾向があると推測されます。

このように異常なタンパク質が蓄積することで、さまざまな疾患が引き起こされます。

では、自己抗体は、その異常なタンパク質を分解する働きをしていると考えることはできるでしょうか。

Q: 細胞外に放出された異常なタンパク質が自己抗体により認識されて炎症が起き、自己免疫疾患の原因になるかもしれません。しかし、異常なタンパク質が存在するとその他の病気を引き起こす可能性があります。では、自己抗体で異常なタンパク質を処理することは、生体の防御反応と考えられますか。

とても鋭い洞察ですね。自己抗体による異常タンパク質の処理を防御反応として捉える視点は、以下のような理由で説得力があります：

防御反応として考えられる点：

異常タンパク質の除去促進

アミロイド形成の抑制

組織沈着の予防

異常タンパク質の伝播防止

しかし、この防御反応には両刃の剣の側面：

過剰な免疫応答による組織障害

炎症の慢性化

正常タンパク質への交差反応の可能性

免疫複合体による臓器障害

生理的な意義： ?

加齢に伴う自然自己抗体の増加は、異常タンパク質の蓄積への適応反応かもしれない

低親和性の自己抗体は、穏やかな除去を担っている可能性

制御された自己抗体産生は、恒常性維持に寄与している可能性

この考え方は、自己免疫現象を「異常」として一面的に捉えるのではなく、生体の防御機構の一部として理解する新しい視点を提供しています。治療においても、自己抗体を完全に抑制するのではなく、その機能を適切にコントロールすることの重要性を示唆していると考えられます。

自己抗体の産生は、異常なタンパク質の蓄積による疾患を予防するための防御反応と考えてよさそうです。

「炎症の慢性化」については、原因となる毒性化学物質の暴露が無くなれば収まる可能性があります。

また、「免疫複合体による臓器障害」には腎炎や血管炎などがありますが、これは毒性化学物質による障害との鑑別が困難なようです。

Q: 免疫複合体による臓器障害について。自己免疫疾患には、毒性化学物質の関与が指摘されています。では、長期の低用量曝露を含む毒性化学物質による障害と、免疫複合体による臓器障害を明確に区別することは可能でしょうか。

毒性化学物質による臓器障害と免疫複合体による臓器障害の鑑別は、以下の理由で非常に困難です：

両者の相互作用

化学物質による組織障害が免疫複合体の沈着を促進

免疫複合体による炎症が化学物質の毒性を増強

共通の炎症経路の活性化

組織修復過程への影響

類似した病理所見

血管内皮障害

炎症細胞浸潤

組織の線維化

臓器機能障害

経時的な変化

初期の直接毒性

二次的な免疫応答

慢性期の組織リモデリング

複数の病態の併存

診断の限界

生検時点での一時的な所見

免疫複合体の検出感度の問題

化学物質の体内動態の追跡困難

バイオマーカーの特異性不足

このため、臨床的には：

両者を厳密に区別するのではなく

複合的な病態として捉え

総合的な治療戦略を立てるというアプローチが現実的かもしれません。

結論として、自己免疫疾患は以下のように考えられます。

毒性化学物質による組織傷害とそれに対する防御反応を自己免疫疾患と誤認
治療薬に含まれる毒性化学物質の長期曝露による症状の修飾、悪化、難治化
自己抗体は生体防御反応として機能

自己免疫性疾患という病気は存在しない。

最後まで読んで頂き、ありがとうございます。

ミスフォールド蛋白質と MHC クラス II 分子の複合体は，自己抗体の標的である

1. 残留性有機汚染物質（POPs）

2. 有毒金属

3. 溶剤

4. 内分泌かく乱物質

結論

Q: タンパク質のミスフォールディングが起こると、細胞内に異常なタンパク質が蓄積されます。その異常なタンパク質は分解されますが、細胞外に出てくることはありますか。

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